Las incursiones europeas en la región conocida actualmente como el Sur y el Suroeste de Estados Unidos comenzaron años antes de la caída de Tenochtitlán en 1521. Nueve años antes, una serie de expediciones españolas intentaron penetrar y conquistar la península de Florida sin éxito. No fue sino hasta mediados del siglo XVI cuando la Corona inició un esfuerzo concertado para expandir el territorio novohispano y mantener a raya a otras potencias colonizadoras del mundo, en particular Francia.

La explotación española y la rebelión indígena caracterizan gran parte de la historia colonial de la frontera del norte. Impulsados por el interés propio, los españoles dirigieron su atención a la región poco después de su conquista de México central con la esperanza de "descubrir" y extraer recursos. Como en la mayoría de las expansiones imperiales, misioneros de la orden franciscana, dominica y jesuita acompañaron a los conquistadores para liderar la "conquista espiritual". Aunque algunos pueblos indígenas establecieron alianzas recíprocas con los invasores, muchos continuaron rechazando sus avances a lo largo de la "frontera" mucho después de los movimientos de independencia.

Coahuila y Texas

Las perspectivas mineras y la cría de ganado llevaron a los españoles a la parte noreste del México actual en la década de 1550. En este mapa de Coahuila, se puede ver la red de agrupaciones de misiones, ciudades españolas, fuertes, haciendas y ranchos que conforman el área. Establecidas para "pacificar" a los grupos indígenas nómadas y seminómadas de la zona, las misiones franciscanas se centraron principalmente en la industria ganadera para sostener sus operaciones.

Los conquistadores también habían viajado a Texas antes de la conquista de México en 1519. Sin embargo, la Corona no centró sus ojos conquistadores en ella hasta que los franceses comenzaron a colonizar cerca de ella en la segunda mitad del siglo XVII. Amenazados, los funcionarios reales enviaron apresuradamente una expedición en 1689 para establecer un asentamiento, principalmente misiones, a lo largo del río Neches en el este de Texas actual. Con el establecimiento de una serie de misiones desde 1716 hasta 1722 en esa misma área, el valle del río San Antonio y a lo largo de la costa del golfo de Texas, los misioneros franciscanos, como Fray Antonio Margil de Jesús, lograron incorporar Texas al imperio español.

Nuevo México

Los españoles ya habían invadido Cíbola y Gran Quivira (hoy Nuevo México) en 1540. Sin embargo, no fue hasta el asedio de Juan de Oñate en 1598 y el establecimiento de Santa Fe que la Corona ocupó decididamente la región. Con la espada y la Cruz, los colonizadores y los franciscanos extrajeron mano de obra y bienes de las comunidades Pueblo. Sin embargo, los indígenas no cedieron fácilmente. Los acomas se rebelaron cuando Oñate invadió la región y, en represalia, el conquistador los masacró, esclavizó y mutiló. Aunque esta masacre provocó su destitución en 1607, los funcionarios españoles posteriores continuaron el maltrato y la explotación de los pueblos.

El intento de los franciscanos de extirpar todos los aspectos de las creencias Pueblo demostró ser la gota que colmó el vaso. En 1680, las comunidades Pueblo circundantes se unieron bajo el liderazgo de Po' Pay, un líder espiritual Tewa, y expulsaron a los españoles y a sus aliados indígenas de la región hacia El Paso. Los Pueblo mantuvieron alejados a los españoles durante doce años, convirtiendo la Rebelión de Po' Pay en la primera expulsión exitosa de los españoles en norteamérica. Después de negociar la paz con las comunidades, la Corona reconquistó el norte de Nuevo México en 1692.

Sonora y Baja California

Atraídos por la posibilidad de riqueza mineral, los colonizadores también avanzaron hacia la región de Sonora y Baja California a principios del siglo XVII. A medida que los conquistadores buscaban conquistar y colonizar la región, los jesuitas lideraron los esfuerzos de adoctrinamiento a través del establecimiento de misiones. Sin embargo, la resistencia continua de los tepehuanes, pimas, seris y muchos otros grupos indígenas impidió que los españoles establecieran una presencia formal y estable en la zona.

Incluso después de una presunta "pacificación", los grupos indígenas continuaron rebelándose hasta el siglo XVIII. Este mapa impreso de la región incluye viñetas en las esquinas inferiores que representan la resistencia indígena a los esfuerzos de aculturación de los jesuitas en 1734. La lucha continuó treinta años después: en 1769, el inspector real José de Gálvez concedía cuarenta días de amnistía para seris y pimas si se entregaban al ejército español después de una serie de rebeliones en la provincia. De lo contrario, enfrentarían toda la fuerza del ejército español.